מחסור ב-GBF1 גורם לקטרקט באדם ובעכבר

קטרקט מוגדר ככל  עכירות בעדשה, כאשר תאי אפיתל העדשה משחקים תפקיד קריטי בשמירה על שקיפות העדשה באמצעות הומאוסטזיס. בעוד שמספר גנים סיבתיים לקטרקט מולד זוהו, המנגנונים העומדים בבסיס עכירות בעדשה נותרו לא ברורים.

החוקרים חקרו משפחה גדולה עם קטרקט מולד, וביצעו ניתוח גנטי שזיהה מוטציה פתולוגית (p.T1287I, c.3857 C > T) בגן GBF1. החוקרים ערכו מחקרים תפקודיים באמצעות קו של תאי אפיתל מעדשה אנושית כדי להעריך את השפעת המוטציה על רמות החלבון של GBF1. בנוסף, עכברי נוקאאוט הטרוזיגוטיים של הגן GBF1 נחקרו כדי לחקור השפעות פנוטיפיות.

תוצאות הניתוח הגנטי הדגימו כי כל האנשים שנפגעו במשפחה נשאו את המוטציה ב-GBF1, בעוד שבני משפחה הבריאים לא נשאו את המוטציה. מחקרים פונקציונליים גילו שהמוטציה הפחיתה את רמות החלבון של GBF1. בנוסף, עכברים עם נוקאאוט ל-GBF1 אנדוגני הדגימו הפעלה של XBP1s במסלול האיתות של תגובת חלבון הבלתי מקופל (unfolded protein response) והגברה של אוטופגיה באופן בלתי תלוי ב-mTOR. מעבר לכך, עכברי הנוקאאוט התייצגו עם פנוטיפים טיפוסיים של קטרקט.

החוקרים סיכמו כי תוצאות המחקר הדגימו את GBF1 כגן סיבתי חדש לקטרקט מולד וכי מחסור בגן GBF1 מפעיל את תגובת החלבון הבלתי מקופל ומגביר את האוטופגיה, העלול לתרום לעכירות בעדשה ולהתפתחות קטרקט.

מקור:

Jia, W., Zhang, C., Luo, Y. et al. GBF1 deficiency causes cataracts in human and mouse. Hum. Genet. 143, 1281–1291 (2024). https://doi.org/10.1007/s00439-024-02697-8