פריצת דרך בהבנת גורמי הסיכון למחלת עיניים גנטית

חוקרים באוניברסיטת תל אביב זיהו גורם חדש לסיכון גנטי למחלת עיניים מורכבת - AMD, המהווה גורם מוביל לאובדן ראייה בגיל מבוגר. במסגרת המחקר הצליחו החוקרים לראשונה לזהות חלבונים שתפקידם חיוני להתפתחות ולפעילות הרקמה שנפגעת במחלה, לאתר במדויק את מיקומם באזורים גנומיים שמחוץ לגנים ולזהות את הקשר בין השינויים באזורים אלה לבין הסיכון לחלות ב-AMD. "התגלית", אומרים החוקרים, "מעמיקה את ההבנה בנוגע לתפקידם של אזורים בגנום שמחוץ לגנים, שעד כה היו בגדר תעלומה".

המחקר נערך בהובלת פרופ' רות אשרי-פדן ופרופ' רני אלקון וצוות החוקרים במעבדות בהובלת מזל כהן גולקר, נעמה מסיקה, אהובית דוד ומאי אשל מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית של האדם וביוכימיה בפקולטה לרפואה ובית ספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב. המאמר פורסם בכתב העת PLOS Biology.

פרופ' רות אשרי-פדן/ אנחנו מאמינים ששיטת המחקר החדשנית שהניבה את ההצלחה תאפשר בעתיד זיהוי ומיפוי של מנגנונים גנטיים רבים נוספים". צילום: דוברות אונ/ת"א

פרופ' אשרי-פדן מסבירה: "אחד האתגרים הגדולים בחקר הגנטיקה כיום הוא פיענוח מנגנונים גנטיים שגורמים למחלות מורכבות – כלומר כאלה שאינם נגרמות על ידי פגם בגן ספציפי ומזוהה, אלא על ידי שילוב של מספר גורמים גנטיים וסביבתיים. מדובר במגוון רחב מאוד של מחלות, ביניהן סוכרת, מחלות מעי, ומחלות נפש לסוגיהן.

"במחקר שלנו התמקדנו במחלת העיניים AMDי(Age-related Macular Degeneration), או בשמה העברי 'ניוון מקולרי גילי', שבה מתנוון אזור מרכז הרשתית. המחלה פורצת על פי רוב בגיל המבוגר ומהווה גורם מוביל לאובדן ראייה בעולם המפותח".

פרופ' אלקון מוסיף: "ל-AMD יש מרכיב גנטי משמעותי. מחקרים שהשוו בין הגנום של אנשים חולים ובריאים זיהו הבדלים במספר אזורים בגנום, הקשורים ככל הנראה לגורמי סיכון למחלה. עם זאת, ההבדלים בגנום לא אותרו בתוך גן ספציפי כלשהו, אלא באזורים הנרחבים שבין הגנים, שתפקידם ואופן תפקודם אינם מוכרים למדע עד היום. מצב דומה התגלה במגוון רחב של מחלות גנטיות מורכבות נוספות. למעשה, המצב כיום הוא שמחקרים השוואתיים יודעים לזהות אזורים שלמים בגנום שככל הנראה קשורים למחלה, אך קשה מאוד לשים את האצבע על מאפיין מסוים באותם אזורים ולהגדירו כגורם סיכון. במחקר שלנו ביקשנו לתת מענה לסוגיה זו".

המחקר התמקד בתאים של רקמה בעין המכונה אפיתל פיגמנטרי – רקמת תמך התומכת בקולטני האור ברשתית (פוטורצפטורים), החיונית להתפתחותם ולהישרדותם לכל אורך החיים. לדברי החוקרים, רקמה זו נפגעת כבר בשלבים הראשונים של מחלת ה-AMD.

פרופ' אשרי-פדן: "ראשית, ביקשנו להבין את המנגנון הגנטי שמפעיל ומבקר את הפעילות הייחודית של תאי האפיתל הפיגמנטרי. באמצעות סדרת ניסויים שכללה ביטול חלבונים שונים במודל של עכברים ובתאים אנושיים, הצלחנו לזהות שני חלבונים מרכזיים הקרויים LHX2 ו-OTX2, שמכתיבים יחדיו את ביטוים של גנים רבים שהם ייחודיים לרקמה זו. מדובר בחלבונים מסוג 'חלבוני שיעתוק', שתפקידם להיקשר לאתרים מסוימים ב-DNA שבתא ובדרך זו לקבוע אילו גנים יתבטאו באותו תא".

האתגר הבא היה למפות היכן בדיוק בגנום ממוקמים שני החלבונים. לשם כך נעזרו החוקרים בטכנולוגיה החדשנית ChIP-seq - שיטת ריצוף המאפשרת זיהוי של אתרי קישור בהם נקשרים חלבונים ל-DNA. פרופ' אלקון: "מצאנו ששני החלבונים נקשרים לאתרים סמוכים זה לזה בגנום. יותר מכך, התברר שמדובר באתרים בגנום שזוהו בעבר כקשורים לגורמי סיכון ל-AMD (כלומר רצפים שנמצאו בהם הבדלים בין אנשים בריאים לחולים).

"אנחנו משערים שבעקבות השינויים ברצפי ה-DNA באותם אזורים מתקשים חלבוני השיעתוק לזהות את אתרי הקישור על פני הגנום ולהיקשר אליהם. כתוצאה משיבוש זה יורד ביטויו של הגן הסמוך המבוקר על ידי חלבוני השיעתוק (ידוע כי הגן מקודד תעלת יונים בעלת חשיבות לתפקוד העין). הירידה בפעילות הגן פוגעת ברקמה כולה, וכך עולה הסיכון להתפתחות המחלה".

פרופ' אשרי-פדן מסכמת: "במחקר שלנו זיהינו שני חלבונים הקשורים לגורמי סיכון למחלת העיניים הגנטית המורכבת AMD. כמו כן הצלחנו למפות לראשונה את מיקומם של החלבונים האלה בגנום ומצאנו כי הם פועלים באזור שזוהה בעבר כקשור לסיכון ללקות במחלה. אנחנו מאמינים ששיטת המחקר החדשנית שהניבה את ההצלחה תאפשר בעתיד זיהוי ומיפוי של מנגנונים גנטיים רבים נוספים הקשורים למחלת ה-AMD ולמחלות גנטיות מורכבות אחרות".